Một chú khỉ sinh ra từ hòn đá cổ, hấp thụ tinh hoa của trời đất, được đặt tên là Thạch Hầu (do Trương Vệ Kiện đóng). Bồ Đề Sư Tổ nhận chú khỉ làm đệ tử và đặt tên là Tôn Ngộ Không. Ngộ Không thông minh, khổ luyện thành công 72 phép biến hóa. Sau này, Ngộ Không tự xưng là “Tề Thiên Đại Thánh”, đại náo thiên đình, phạm phải luật trời nên bị Phật Tổ phạt đè dưới núi Ngũ Hành Sơn.
Chỉ một người có thể giúp Ngộ Không thoát khỏi núi, đó là Đường Tăng (do Giang Hoa đóng). Đường Tăng tên thật là Trần Huyền Trang, kiếp trước là Kim Thiền Tử - đệ tử của Phật Tổ Như Lai. Nhưng mãi 500 năm sau, Đường Tăng mới xuất hiện. Ông nhận Ngộ Không làm đại đệ tử, phò trợ sang Tây Trúc thỉnh kinh.
Trên đường đi, Đường Tăng tiếp tục thu nạp thêm đệ tử Trư Bát Giới (do Lê Diệu Tường đóng) và Sa Tăng (do Mạch Trường Thanh đóng). Trư Bát Giới – pháp danh Ngộ Năng, vốn là Thiên Bồng Nguyên Soái với 36 phép, vì yêu Hằng Nga mà bị đày xuống trần gian, trải qua 1000 kiếp tình đau thương “Đa tình tự cổ không dư hận, thử hận miên miên vô tuyệt kỳ”. Còn Sa Tăng – pháp danh Ngộ Tịnh, với 18 phép chính là vị quan ở trên trời nhưng vì làm bể đèn trí tuệ của Vương mẫu nên xuống trần chịu phạt. Tam thái tử Long Cung biến thành ngựa trắng để Đường Tăng cưỡi đi Tây Trúc.
Các thầy trò Đường Tăng vượt qua nhiều kiếp nạn như: Mộng Ma và Hồng Hài Nhi, Bạch cốt tinh, đấu phép với ba yêu tinh Hổ-Lộc-Dương ở Xa Trì quốc, nhền nhện tinh, con rết tinh Ngọc Thư, Vương quốc nữ nhi. Họ gặp cám dỗ, đánh bại các loại yêu quái khác nhau để đến được Tây Trúc. Quá trình đó càng làm tình thầy trò thêm khắng khít và rút ra nhiều bài học sâu sắc...
Phim có sự tham gia của dàn diễn viên: Giang Hoa, Trương Vệ Kiện, Lê Diệu Tường, Mạch Trường Thanh, Lưu Ngọc Thúy, Cung Từ Ân, Trương Tuệ Nghi, Trần Diệu Anh, Lưu Gia Huy, Trần Tú Châu, Huệ Anh Hồng...
